В первой половине 1930-х годов многие гуманитарные научные и учебные учреждения подвергались чисткам, реорганизациям и изменениям, и в это время «история науки и техники и соответствующий институт оказались для целого ряда талантливых ученых-историков, особенно старшего поколения, своего рода нишей, где можно было применить свои знания, исследуя и в то же время развивая новую для них область деятельности» (Дмитриев А. Н. Институт истории науки и техники в 1932—1936 гг.).

На момент основания института в нем работало всего 7 научных сотрудников. В дальнейшем к ним присоединилось большое количество ученых, работавших по договору, которые впоследствии могли переходить и в штат. Значительная часть сотрудников ИИНиТ принадлежала к ученикам профессоров «старой школы». Ученым секретарем института был М. А. Гуковский, ученик знаменитого медиевиста, профессора Петроградского университета И. М. Гревса (Гревс был отстранен от работы в университете с середины 1920-х годов до середины 1930-х, в это время его ученики, будущие сотрудники ИИНиТ, — М. А. Гуковский, М. А. Тиханова, И. И. Любименко, Е. Ч. Скржинская — посещали кружок на дому у профессора). Гуковский привлекал к работе института многих историков-медиевистов из круга О. А. Добиаш-Рождественской. С институтом сотрудничали бывший ректор Петроградского университета историк Э. Д. Гримм и член-корреспондент АН СССР монголовед Н. Н. Поппе, специалист по истории хозяйства И. М. Кулишер.

В. Н. Бенешевич — выдающийся историк, специалист в области церковного права, византинист и палеограф, член-корреспондент РАН, заведующий библиотекой Государственной академии истории материальной культуры (1923–1927), главный библиотекарь и хранитель греческих рукописей отдела рукописей Публичной библиотеки в Ленинграде (1925–1928), секретарь Византийской комиссии АН СССР (с 1926 года), был арестован в 1928 году по обвинению в шпионаже в пользу Ватикана, Германии и Польши и приговорен к трем годам лагеря, а затем в 1930 году повторно арестован в лагере, привлечен к «Академическому делу» и отправлен в Ухта-Печерский лагерь. Во время ареста и обысков были уничтожены почти все результаты работы В. Н. Бенешевича по сбору древних рукописей.

В фондах ИИНиТ сохранились документы, которые свидетельствуют о том, что Бенешевич, находясь в лагере, предложил институту в марте и августе 1933 года разработку истории освоения производительных сил Ухтинского района и Печорского края в XVIII в. — тех мест, где он находился в заключении. Однако переписка М. А. Гуковского на эту тему с VII горным отделом ГУЛАГа ОГПУ, а также обращения в геологическую и Постоянную полярную комиссию АН не увенчались положительными результатами (СПбФ АРАН. Ф. 154. Оп. 1. Д. 61. Л. 120, 122; СПбФ АРАН. Ф. 154. Оп. 1. Д. 89. Л. 54, 63–66, 146).

Бенешевич был арестован снова 27 февраля 1937 года и обвинен в шпионаже (в связи с тем, что незадолго до ареста его крупная работа по византийскому праву была опубликована в Мюнхене). Он был приговорен к высшей мере наказания особой тройкой НКВД 17 января 1938 года и расстрелян, как и проходившие по тому же делу два его сына и брат.

Дочь Н. Осинского, С. В. Оболенская, вспоминает об аресте родителей:

В ночь на 14 октября 1937 года (все последующие, теперь уже 60 лет никогда не пропускала в памяти этот день!) я проснулась оттого, что мама села ко мне на кровать и положила руку мне на плечо. В комнате горел свет, казавшийся необычно ярким и голым, братья сидели в постелях и с непроизвольным тупым вниманием следили за действиями двух-трех человек, рывшихся в наших детских книгах. «Тихо, — сказала мне мама, — лежи тихо, папу и Диму арестовали». Я замерла, подавленная полупонятными словами, тоже села и принялась следить за обыском. Агенты вели его тщательно, не торопясь; пролистывали или перетряхивали каждую книгу и с удовлетворением разглаживали и складывали на столе попадавшиеся в книгах бумажки — записки, должно быть. Находки вызывали у них радость. Потом стали выдвигать ящики наших столов, перерыли в них все и завершили обыск тем, что, не предлагая нам встать, подняли на каждой кровати матрац с двух сторон — в головах и в ногах, проверяя, очевидно, не спрятано ли что-то и здесь. Мама сидела с каменно-презрительным выражением и, когда они вышли, встала, потушила свет и вышла из комнаты. Мы молчали немо. Я заснула.
В ту же ночь у Диминой жены Дины, три недели тому назад родившей сына, пропало молоко, утром она бродила по комнатам полуодетая, непричесанная, в слезах. Помню, мы с ней стоим в ванной, и она, еле сдерживая рыдания, говорит: «Как я любила песню „Широка страна моя родная“! Помнишь: „Я другой такой страны не знаю, где так вольно дышит человек“? А теперь…»
Дина рассказала мне: ночью мама, спавшая в своей комнате, на противоположном от папиного кабинета конце коридора, проснулась от вспыхнувшего в прихожей яркого света. Она выбежала туда полуодетая, не понимая, что происходит. К дверям вели отца. «Прощай! — крикнул он, — продавай книги, продавай все»! Некому было продавать да и нечего. Маму арестовали через три дня, отцовский кабинет опечатали в момент ареста, выносить что-либо из квартиры запрещалось. Те, кто пришел за отцом, вошли в квартиру без звонка, открыв дверь своим инструментом. Теперь они спешили увести его к лифту. Диму уже увели. Мама вошла в его комнату. Дина держала на руках малыша. «Екатерина Михайловна, — зарыдала она, — ведь Валериан Валерианович поможет Диме»? Она не знала, что арестовали обоих…
<…>
Наутро после ареста отца мама лежала с тяжелой головной болью и вставала только к телефону. Ответы ее были коротким, впрочем, телефон звонил все реже, реже и, наконец, умолк. Пришла бабушка Екатерина Нарциссовна, мамина мать, и Вера Михайловна, мать Дины. Жизнью руководила Настя. В школу мы в этот день не пошли.
Через три дня, в ночь на 17 октября 1937 года, арестовали маму. Обыска не было. Она поцеловала нас, я ее никак не отпускала. «Вы же знаете, что я ни в чем не виновата, — громко сказала мама, когда с трудом расцепила мои руки на своей шее, — все выяснится. Я скоро вернусь!». Я плакала навзрыд, мальчики, как и три дня назад, молча сидели на кроватях.

Оболенская С. В. Воспоминания

Институт, прочно ассоциированный с именем своего первого директора, был ликвидирован 5 февраля 1938 года. Он получил неофициальное название «репрессированный институт».

Правопреемником Института истории науки и техники считается Институт истории естествознания и техники РАН, который начал работу 22 ноября 1944 года в составе Отделения истории и философии АН СССР — Института истории естествознания. С 5 сентября 1953 года, после вхождения в его состав Комиссии по истории техники, было утверждено название нового отдельного института — Институт истории естествознания и техники. Изменение название («естествознание» вместо «науки») было связано с невозможностью восстановления прямой связи с ИИНиТ из-за того, что создатель института Бухарин был реабилитирован только в 1988 году.